吃得少为什么能长寿？

　　1 卡路里限制，即将食物摄入量减少到原先的70%左右

　　2 引起机体代谢物的产生和循环中各种代谢的变化

　　3 其中，石胆酸水平升高，TULP3蛋白质充当石胆酸的受体，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）

　　4 通过AMPK这个调节代谢核心蛋白，行使缓解肥胖、脂肪肝等代谢性疾病，以及延缓衰老、延长寿命等功能

俗话说“饭吃七分饱，健康活到老”，这已经被证明是有科学道理的。那么，有没有不用限制饮食还能延年益寿的办法？针对这一问题，中国科学院院士、厦门大学教授林圣彩带领的团队发现血液中存在一种名为石胆酸（LCA）的成分，能兼顾“不饿肚子”与“活得久”，并揭示其分子机理——也就是吃得少为什么能长寿。

　　相关研究成果发表在昨天出版的国际顶级学术刊物《自然》杂志上，而且是连发两篇，林圣彩和厦大教授张宸崧为两篇论文的共同通讯作者。同一个团队在同一期《自然》上发表两篇文章，实属罕见。

　　有评论认为，这些发现填补了少吃和延年益寿之间缺失的一环——机体感知卡路里限制引起的代谢信号并发挥延缓衰老作用的机理，为抗衰老研究提供了新的靶点。此外，对于石胆酸延寿机理的解析也为开发新的长寿药物提供了新的理论和靶点。

　　对于这一新发现，林圣彩特别提醒：不要轻易去买石胆酸来吃。毕竟，从原创发现到临床用药，还有很长的路要走。

　　缘起

　　卡路里限制作用过程缺乏完整科学解释

　　卡路里限制是指在不造成营养缺乏的基础上，将食物的摄入量减少到原先的70%左右的饮食方式。其强大之处在于：它是目前唯一一种在所有被研究过的实验动物中——包括酵母、线虫、果蝇、小鼠和灵长类，都能观察到抗衰老益处的方法。不仅如此，近年来，在人群的回溯性与实验性研究中，也观察到卡路里限制能改善与衰老相关的肥胖、胰岛素抵抗、肌肉退化、血脂异常和癌症等并发症，并且不影响受试者的生活质量。

　　然而，现实很骨感，长期的饮食控制在人群中其实是难以推广的，尤其是在真正需要延缓衰老的老年人群中，限制饮食可能造成他们出现营养不良和肌肉萎缩。

　　这些年，为了兼顾“不饿肚子”与“活得久”，能模拟卡路里限制效果的抗衰老物质可谓层出不穷，如二甲双胍、雷帕霉素等。但是，机体在真实的卡路里限制中发生了哪些改变，这些改变产生了什么信号，又是如何传导到信号通路并发挥抗衰老作用的，尚未得到完整的解释。卡路里限制会引起机体代谢物的产生和循环中各种代谢的变化，研究者一直在探索这些代谢物中是否存在能够辅助卡路里限制发挥延寿作用的潜在帮手，以及它们与卡路里限制及延寿的经典信号通路——腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）之间的联系。而这次林圣彩团队就是在这方面有了新的发现。

　　发现

　　分析300多种化合物 石胆酸浮出水面

　　为了揭开少吃能延年益寿的秘密，林圣彩团队决定筛选小鼠由于卡路里限制引起的众多有变化的代谢物，以寻找可以开启AMPK的化合物。

　　林圣彩团队仔细分析了300多种在卡路里限制后水平升高的化合物，并对每种化合物进行测试，以确定其是否可以激活AMPK。结果，他们发现其中一种化合物在卡路里限制后小鼠水平相似的浓度下就能激活AMPK，那就是石胆酸。

　　石胆酸由胆汁液中的胆固醇修饰物通过肠道微生物进一步加工而成。肠道内的细菌，如梭菌和乳杆菌，将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸——脱氧胆酸和石胆酸，其中一些被重新吸收到血液中。

　　随后，团队将石胆酸喂给线虫、果蝇和小鼠。其中，果蝇和线虫的寿命明显长于未食用石胆酸的果蝇和线虫；而石胆酸对小鼠寿命的影响，在平均值上有百分之五左右的寿命延长，虽然有些批次在统计学上并不显著，但是，研究小组发现，食用石胆酸的小鼠在握力和肌肉成分以及各种其他参数上显得更年轻。

　　也就是说，食用石胆酸和卡路里限制一样，确实对健康有益。

　　有趣的是，石胆酸这种有毒的刺激性胆汁酸，原本是被科学家们针对的、可能诱发肿瘤的危险品。林圣彩团队却使它“摇身一变”，成为在筛选实验中唯一能激活细胞内AMPK的物质。

　　验证

　　深挖更多细节 发现关键蛋白质

　　知道石胆酸的效果还不够，还得深挖石胆酸激活AMPK并引发这些效应的分子细节。也就是说，明线找到了，还得找暗线。如果在上述3种动物模型中把AMPK敲掉，石胆酸诱导的延寿效果和肌肉改善现象都会减弱或消失。

　　这里有个背景，AMPK的激活途径有很多，如能量压力、营养压力、钙离子水平的改变等。那么，石胆酸激活AMPK是否与这些途径有关呢？

　　林圣彩团队继续挖掘出更多关于石胆酸如何激活AMPK的信息，并鉴定出另一种名为TULP3的蛋白质——它充当石胆酸的受体。

　　研究团队发现，当降低TULP3表达或将其剔除时，细胞对石胆酸诱导的AMPK激活效应不再敏感，且不能与石胆酸结合的TULP3突变体也表现出阻断石胆酸激活Sirtuins（学名脱乙酰化酶，俗称长寿蛋白，能将蛋白质中的乙酰基团去掉）和AMPK的能力。这表明TULP3蛋白及其与石胆酸的结合就是激活Sirtuins的关键，也是下游一系列反应的“开端”。

　　这一说法在随后的动物实验中得到验证。也就是说，石胆酸与TULP3蛋白结合，激活了长寿蛋白Sirtuins，Sirtuins进一步通过对V-ATPase（一种重要的膜蛋白复合物，负责维持细胞内离子平衡和酸碱调节的功能）的V1E1亚基去乙酰化抑制了其活性，从而激活了AMPK，最终在线虫、果蝇以及小鼠中重现了卡路里限制所带来的一系列积极效应。（佘峥）